П.Ф. Забродский, И.Х. Яфарова. Патогенетические механизмы нарушений иммунного статуса фосфорорганическими соединениями в сочетании с антидотами и их коррекцияНазад
П.Ф. Забродский, И.Х. Яфарова. Патогенетические механизмы нарушений иммунного статуса фосфорорганическими соединениями в сочетании с антидотами и их коррекция
ОГЛАВЛЕНИЕ
Перечень сокращений
Введение
Глава 1. Патогенетические механизмы нарушений иммунитета при действии фосфорорганических соединений. Характеристика способов иммунокоррекции (обзор литературы) 1.1. Общая характеристика фосфорорганических веществ 1.2. Токсикологические свойства хлорофоса 1.3. Токсикологические свойства диметилдихлорвинилфосфата 1.4. Токсикологическая характеристика метафоса 1.5. Нарушения неспецифической резистентности организма, гуморального и клеточного звена иммунитета фосфорорганическими соединениями 1.6. Характеристика иммуностимуляторов. Иммуностимулирующие свойства имунофана и полиоксидония
Глава 2. Материал и методы исследований 2.1. Объект исследования и применяемые препараты 2.2. Исследование факторов неспецифической резистентности организма 2.2.1. Сывороточная активность лизоцима 2.2.2. Тромбоцитарный катионный белок сыворотки крови 2.2.3. Определения фагоцитарной активности нейтрофилов 2.3. Исследование показателей системы иммунитета 2.3.1. Оценка содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови 2.3.2. Исследование функции Th1-лимфоцитов 2.3.3. Изучение антителозависимой клеточной цитотоксичности 2.3.4. Определение активности естественных клеток-киллеров 2.3.5. Оценка гуморального звена иммунного ответа 2.3.6. Исследование роли Th1-, Th2-лимфоцитов в супрессии иммунных реакций, кооперации Т- и В- лимфоцитов при остром отравлении ФОС в комбинации с их антидотами 2.3.7. Изучение активности ацетилхолинэстеразы Т-лимфоцитов 2.4. Исследование уровня кортикостерона в плазме крови и перекисного окисления липидов 2.5. Методы статистической обработки результатов исследований
Глава 3. Влияние ФОС в комбинации с их антидотами на факторы неспецифической резистентности организма 3.1. Сывороточная активность лизоцима при остром отравлении ФОС в комбинации с их антидотами 3.2. Сывороточная активность тромбоцитарного катионного белка при остром действии ФОС в сочетании с антидотами 3.3. Фагоцитарно-метаболическая активность нейтрофилов после острой интоксикации ФОС в комбинации с антидотами Резюме
Глава 4. Влияние острого отравления фосфорорганическим соединениями в комбинации с их антидотами на систему иммунитета 4.1. Оценка содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови под влиянием ФОС в комбинации с их антидотами 4.1.1. Оценка содержания лимфоцитов в тимусе и селезенке 4.1.2. Содержание лимфоцитов в костном мозге, лимфоузлах и циркулирующей крови 4.2. Воздействие острого отравления фосфорорганическими соединениями в комбинации с их антидотами на клеточные иммунные реакции 4.2.1. Изучение функции Th1-лимфоцитов 4.2.2. Исследование антителозависимой клеточной цитотоксичности 4.2.3. Оценка активности ЕКК селезенки 4.3. Действие фосфорорганических соединений в комбинации с ихантидотами на гуморальные иммунные реакции 4.3.1. Исследование Т-зависимой гуморальной иммунной реакции 4.3.2. Оценка влияния острого отравления ФОС в комбинации с антидотными средствами на число антителообразующих клеток в селезенке, синтезирующих IgG 4.3.3. Изучение тимуснезависимого антителообразования Резюме
Глава 5. Изменение функции Th1- и Th2-лимфоцитов, кооперации Т- и В-лимфоцитов, концентрации в крови кортикостерона, активности ацетилхолинэстеразы лимфоцитов, состояния перекисного окисления липидов под влиянием ФОС в комбинации с антидотами 5.1. Исследование активности Th1- и Th2-лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов под влиянием ФОС в комбинации с антидотами 5.2. Оценка кооперации Т- и В-клеток в формировании антителообразования ex vivo под влиянием ФОС в комбинации с антидотами 5.3. Изучение содержания кортикостерона в плазме крови 5.4. Изменение активности ацетилхолинэстеразы Т-клеток под влиянием ФОС в комбинации с антидотами 5.5. Исследование показателей перекисного окисления липидов после острого отравления ФОС в комбинации с антидотами Резюме
Глава 6. Коррекция нарушений иммунного статуса после острого действия ФОС в комбинации с антидотами 6.1. Изменение иммунотоксичности фосфорорганических соединений в зависимости от характера их метаболизма при активации Р-450- зависимых монооксигеназ 6.2. Влияние иммуностимуляторов на фагоцитарно-метаболическую активность нейтрофилов и показатели иммунного ответа при острой интоксикации ФОС с применением антидотов 6.3. Влияние полиоксидония на показатели системы иммунитета после острого отравления фосфорорганическим соединениями Резюме
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Литература
ВВЕДЕНИЕ
Исследование воздействия фосфорорганических соединений (ФОС) на гомеостаз иммунной системы, а также изучение возможностей коррекции его нарушений является одной из наиболее актуальных проблем патфизиологии и иммунологии [Смирнов В.С и соавт., 2000; Забродский П.Ф. и соавт., 2005, 2007]. Это определяется необходимость уничтожения десятков тонн ФОС, относящимся к боевым отравляющим веществам, возможностью химически опасных аварий с поражением людей [Жуков В.Е. и соавт., 2002; Петров А.Н. и соавт. 2004], наличием и использованием антихолинэстеразных химических веществ в промышленности, сельском хозяйстве, медицине, быту, а также ростом отравлений ФОС, формирующих вторичные постинтоксикационные иммунодефицитные состояния [Хаитов Р.М. и соавт., 1995б; Агапов В.И. и соавт., 2004; Забродский П.Ф., 2002; Loose L.D., 1985; Luster M.J. et al., 1987; Sullivan J. B., 1989; Kimber I., 1996; Salazar K.D., 2008].
Нельзя полностью исключить и возможность применения ХО, включающего ФОС, в террористических и криминальных целях [Петров А.Н. и соавт. 2004; Masuda N.et al, 1995; Morita H. et al., 1995], а также в локальных вооруженных конфликтах [Balali-Moode M. et at., 2005; McManus J., Huebner K. М., 2005; Amitai G. et al., 2006; Saladi R.N et al., 2006]
Из ксенобиотиков, способных вызвать массовые отравления, ФОС наиболее опасны [Саватеев Н.В., Куценко С.А., 1993; Куценко С.А., 2004; Schans M. J. et al., 2004; Rosenberg Y.J., 2005]. Частота смертельных исходов у больных, получивших острую интоксикацию ФОС, в лечебных учреждениях составляет 20-25% [Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000]. Не вызывает сомнения, что одной из причин смерти отравленных при острых интоксикациях ФОС существенную роль играет снижение неспецифической резистентности организма (НРО) и депрессия иммунного статуса [Забродский П.Ф. и соавт., 2005; Descotes J., 1986; Salazar K.D., 2008].
Возможна также реализиция аллергических, аутоиммунных и онкологи?ческих заболеваний [Хаитов Р. М. и соавт., 1995б; Забродский П. Ф., 2002; Kimber I., 1996; Rosenberg Y.J., 2005; Boers D. et al., 2008; Proskolil B.J. et al., 2008]. В настоящее время не исследованы особенности редукции факторов НРО и иммунных реакций в зависимости от особенностей токсикокинетики (характера метаболизма) различных ФОС [Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Забродский П.Ф., Мандыч В.Г., 2007], которые следует учитывать при назначении антидотов антихолинэстеразных соединений.
Известно, что после острого отравления ФОС, в частности, при групповых и массовых острых отравлениях, предусмотрено применение м- холиноблокаторов и реактиваторов холинэстеразы [Могуш Г., 1984; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Schans M. J. et al., 2004; Kuca K. et al, 2006]. При этом их коррегирующее влияние на нарушения иммунного статуса ФОС практически не исследовано [Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Забродский П.Ф., 2002; Забродский П.Ф. и соавт., 2005].
Исходя из особенностей нарушений НРО, гуморального и клеточного иммунного ответа при отравлениях ФОС в комбинации со средствами специфической терапии, следует изучить возможность применения эфффективных иммуностимуляторов [Хаитов Р. М. и соавт., 1995а; 2002; 2006], которые позволят существенно снизить частоту постинтоксикационных осложнений и заболеваний, и, следовательно, уменьшить смертность пораженных ФОС.
Таким образом, учитывая широкое использование ФОС в промышленности и сельском хозяйстве, существующую вероятность поражения людей при аварийных ситуациях на объектах по уничтожению ФОС, возможность применения ряда ФОС при террористических актах, а также недостаточно изученные патогенетические особенности действия различных ФОС в сочетании со средствами специфической терапии на гомеостаз иммунной системы и возможность его коррекции, следует заключить, что данная проблема актуальна и важна как в теоретическом, так и в практическом отношении. Цель исследования: изучить влияние на характер и механизмы нарушений факторов НРО и системы иммунитета различных по токсичности и токсикокинетике ФОС в сочетании с их антидотами, а также исследовать возможности их коррекции.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку влияния различных по токсичности и токсикокинетике ФОС на неспецифическую резистентность организма и иммунные реакции.
2. Оценить характер снижения факторов неспецифической резистентности организма различными по токсичности и токсикокинетике ФОС и исследовать влияния на них средств специфической терапии (атропина и карбоксима)
3. Определить влияние антидотов ФОС на перераспределение лимфоцитов в органах системы иммунитета при острой интоксикации данными соединениями.
4. Исследовать характер снижения показателей клеточных иммунных реакций различными по токсичности и токсикокинетике ФОС и изучить особенности модификации их антидотами.
5. Изучить влияние острых отравлений ФОС в сочетании со средствами специфической терапии на характер изменения ими гуморального иммунного ответа.
6. Оценить влияние острого отравления ФОС в сочетании со средствами его специфического лечения на механизмы формирования постинтоксикационного иммунодефицита: роль Th1- и ^2-лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов, кооперации Т- и В-лимфоцитов, кортикостерона, активности ацетилхолинэстеразы Т-лимфоцитов, перекисного окисления липидов.
7. Исследовать особенности действия средств, активирующих монооксигеназные энзимы, на иммунный статус при отравлении ФОС с различными особенностями токсикокинетики, а также иммуностимуляторов имунофана и полиоксидония на восстановление основных факторов НРО и показателей системы иммунитета после отравления ФОС в комбинации с их антидотами.
