Механизмы нарушения неспецифической резистентности организма и иммунного статуса при хронической интоксикации фосфорорганическими соединениями. Фармакологическая коррекцияНазад
Механизмы нарушения неспецифической резистентности организма и иммунного статуса при хронической интоксикации фосфорорганическими соединениями. Фармакологическая коррекция
П.Ф. Забродский
Монография
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность
АОК - антителообразующие клетки
АХЭ - ацетилхолинэстераза
БОВ - боевые отравляющие вещества
ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ЕКК - естественные клетки-киллеры
ЕЦ - естественная цитотоксичность
ИАН - индекс активности нейтрофилов
ИКК - иммунокомпетентные клетки
ИЛ-1 (2 и т.д.) - интерлейкин-1 (2 и т.д.)
К-клетки - клетки-киллеры (лимфоциты, определяющие АЗКЦ)
ЛД50 - средняя смертельная доза в миллиграммах действующего вещества на 1 кг живой массы, вызывающая гибель 50% подопытных животных при однократном пероральном введении в унифицированных условиях
МФС- моноцитарно-фагоцитарная система
НРО - неспецифическая резистентность организма
Тh0-, Тh1-, Тh2 - Т-лимфоциты- хелперы типа 0,1,2
ФМАН - фагоцитарно-метаболическая активность нейтрофилов
ФОВ - фосфорорганические вещества
ФОС - фосфорорганические соединения
ХО - химическое оружие
ЭБ - эритроциты барана
DL50 - средняя смертельная доза в миллиграммах действующего вещества на 1 кг живой массы, вызывающая гибель 50% подопытных животных при однократном введении в унифицированных условиях
Vi-антиген (Vi-Ag) - Т-независимый Vi - антиген брюшнотифозной
вакцины
Загрязнение окружающей среды фосфорорганическими соединениями (ФОС), широко используемыми в сельском хозяйстве и быту, возможность аварий на химических объекта и массовых поражений при транспортировке и хранении ФОС, рост острых и хронических интоксикаций данными соединениями, снижающие гуморальные и клеточные иммунные реакции, может вызывать различные инфекционные, онкологические и аллергические заболевания [Хаитов Р. М. и соавт., 1995; Забродский П. Ф., Мандыч В.Г., 2007; Descotes J., 1986; Luster M. I. et al., 1987]. Особую актуальность проблема изучения иммунотоксичности ФОС приобрела в связи с тем, что в последнее время частота острых интоксикаций данными соединениями существенно увеличилась.
В 60 странах мира за 20 лет зарегистрировано более 34000 отравлений ФОС, при этом 73% случаев отравлений связано с их употреблением. В России больные с острыми отравлениями ФОС составляют до 3% поступающих в специализированные токсикологические центры. Из них в лечебных учреждениях погибает в настоящее время 20-24% больных [Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000]. Несомненно, что в танатогенезе при отравлениях ФОС существенную роль играет нарушение патогенетических механизмов иммунного статуса, а также редукция факторов НРО [Забродский П. Ф., Мандыч В.Г., 2007].
В настоящее время ФОВ, которые являются элементом химического оружия, подлежат уничтожению согласно международным соглашениям на специальных промышленных объектах [Жуков В.Е. и соавт., 2002; Петров А.Н. и соавт. 2004]. Позитивные шаги международного сообщества, в том числе и России, в области ликвидации и полного запрета химического оружия не уменьшили реальность его использования в террористических и криминальных целях [Петров А.П. и соавт. 2004; Saladi R.N. et al., 2006].
Существует целый ряд не исследованных вопросов в отношении нарушения иммунного статуса при хрониченской интоксикации ФОС, (несмотря на обширные данные литературы в отношении их иммунотоксических эффектов. При действии боевых ФОВ данный вопрос практически не изучен. Недостаточно исследована возможность фармакологической коррекции нарушений иммунного гомеостаза при хроническом отравлении ФОВ.
Данных различных исследователей зачастую противоречивы, не ясна роль механизмов, реализующихся на уровне органов и систем и при воздействии ФОВ на популяции и субпопуляции лимфоцитов [Schans M. J. et al., 2004; Bide R.W. et al., 2005; Shin T.M. et al., 2005; Lenz D.E. et al., 2005; Amitai G. et al., 2005; Sharp D., 2006; Li Q., Kawada T., 2006].
Данных литературы позволяют заключить, что получение новых результатов исследований в отношении нарушения ФОС факторов НРО и иммунного статуса позволит обосновать адекватную характеру нарушений патогенетических механизмов регуляции иммуногенеза, возможность использования из большого арсенала иммуностимуляторов наиболее перспективных иммуностимулирующих средств - Т-активина, имунофана и полиоксидония - для профилактики постинтоксикационных инфекционных осложнений и заболеваний. Это позволит существенно снизить смертность больных при отравлении ФОС в лечебных учреждениях от возможных инфекционных осложнений.
После хронической интоксикации ФОС (российский VX, зарин) в течение 30 сут в суммарной в дозе, составляющей 0,3 DL50 (по 0,01 DL50 ежесуточно) снижается фагоцитарно-метаболическая активность нейтрофилов. При хроническом отравлении ФОС снижается функция моноцитарно-фагоцитарной системы вследствие стимуляции nAChR ацетилхолином, что проявляется уменьшением концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНО?, ИЛ-1? и ИЛ-6.
Характер изменений ФМАН, сходный с действием ФОВ, был обнаружен в экспериментах с пероральным отравлением дихлоэтаном [Давыдова Е.В. и др., 1995]. При обследовании пациентов с отравлениями суррогатами алкоголя [Романенко О.И., Гребенюк А.Н., 1997; Сосюкин А.Е. и соавт., 1997] изменения ФМАН были менее выражены. Несмотря на различные специфические механизмы действия ядов, проявление их токсичности на уровне нейтрофилов весьма сходно [Гребенюк А.Н., Романенко О.И., 1996; Агапов В.И. и соавт., 2004]. Это подтверждается и в проведенных нами опытах.
Данные, полученные в НСТ-тесте, свидетельствуют, что воздействие ФОВ на ФМАН реализуется вследствие взаимодействия токсикантов и их метаболитов с НАДФ·Н, НАДФ+. Это подтверждают данные литературы, полученные при исследовании других групп ядов [Забродский П.Ф., Мандыч В.Г, 2007]. Действие ФОС и их метаболитов может быть также связано с ингибированием ФАД+, ФАД·Н, восстановленным и окисленнным убихиноном и цитохромом b245 лейкоцитов или иными механизмами нарушения функционирования НАДФ·Н-оксидазного комплекса нейтрофилов. Кроме кислородзависимых антиинфекционных систем фагоцитоза ФОС и продукты их биотрансформации, вероятно, поражают и кислороднезависимые микробицидные системы фагоцитов [Гребенюк А.Н. и соавт., 1998]. Это доказано в опытах Е.В. Давыдовой и соавт. (2004а, 2004б), результаты которых свидетельствуют о снижении внутриклеточного содержания катионных белков в нейтрофилах крыс после острой интоксикации дихлорэтаном в дозе 1,0 ЛД50.
Существенное значение в угнетении ФМАН может иметь дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы под влиянием ФОВ [Pruett S., 2008], приводящая к изменению чувствительности микро- и макрофагов к микроорганизмам, в результате чего угнетается их цитотоксичность [Брюхин Г. В., Михайлова Г. И., 1990; Гребенюк А.Н. и соавт., 1998]. Так, показано, что глюкокортикоиды и катехоламины снижают суммарную фагоцитарную активность фагоцитов крыс, причем существенную роль в данном феномене играют адреналин [Шилов Ю.И., 2001]. Кроме того, нарушение активности ФМАН может быть связано с мембранотоксическим действием ФОС, инициацией ПОЛ мембран нейтрофилов, их взаимодействием с сульфгидрильными, гидроксидьными и другими группами мембран фагоцитов, нарушением функции ферментов тканевого дыхания митохондрий нейтрофилов [Ротенберг Ю.С., 1982; Голиков С.Н. и соавт., 1986; Забродский П.Ф. и соавт, 2002, 2007]. Не исключено ингибирование эстераз нейтрофилов ФОС [Забродский П. Ф., 1996, 2002; Забродский П. Ф., Мандыч В.Г., 2007; Li C. G. еt al., 1973].
Уменьшение продукции провоспалительных цитокинов нейтрофилами, моноцитами, макрофагами (и, в меньшей степени, другими клетками иммунной системы происходит вследствие реализации под влиянием холинергической стимуляции холинергического антивоспалительного пути (механизма) - "cholinergic anti-inflammatory pathway" (активация ацетилхолином н-холинорецепторов ?7nAChR) [Забродский П.Ф., 2010; Kessler W. et al., 2006; Oke S.L., Tracey K.J., 2008; Rosas-Ballina M., Tracey K.J., 2009].
При хроническом воздействии ФОВ возможна реализация холинергического антивоспалительного пути (механизма) - "cholinergic anti-inflammatory pathway" [Забродский П.Ф., 1987; Kessler W. et al., 2006; Rosas-Ballina M., Tracey K.J., 2009]. Этот механизм включает взаимодействие следующих элементов: м-холинорецепторы (mAChR) головного мозга (вероятно, дорсального вегетативного ядра n. vagus продолговатого мозга), модулирующие иммунорегуляторную функцию блуждаюшего нерва; эфферентные волокна n. vagus; ацетилхолин; н-холинорецепторы - nAChR - (в частности, ?7nAChR) клеток моноцитарно-фагоцитарной системы (МФС); система, так называемой, киназы Януса (JAK2); фактор транскрипции STAT3 ("signal transducer and activator of transcription 3"); транскрипционный фактор NF-?B (фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла); провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-? - ФНО?, высокомобильной группы протеин B1 - HMGB1, макрофагально-воспалительный протеин-2 - MIP-2, интерлейкины ИЛ-1?, ИЛ-6) [Gallowitsch-Puerta M., Pavlov V. A., 2007; Pavlov V.A., 2008].
Вероятно, при интоксикации ФОС происходит не только редукция синтеза провоспалительных цитокинов происходит в результате механизмов связанных с "cholinergic anti-inflammatory pathway". Известно, что возбуждение ацетилхолином mAChR нейтрофилов приводит к увеличению их фагоцитарно-метаболической активности [Забродский П.Ф., Мандыч В.Г., 2007]. Существуют основания полагать, что при интоксикации ФОВ состояние ФМАН определяют многочисленные эффекты, ряд которых разнонаправлены (например, активация mAChR и ?7nAChR нейтрофилов) [Забродский П.Ф., 2010;].
