СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие
Введение в проблему
Раздел I. О некоторых биологических механизмах, обеспечи-вающих регуляцию иммунных процессов в нервной системе
Глава 1. Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем
Глава 2. Регуляция иммунных процессов в центральной нерв-ной системе
Глава 3. Антигенпрезентирующие клетки нервной ткани
Глава 4. Биологические эффекты гуморальных и клеточных факторов иммунной системы, влияющие на нервную ткань при патологии
Глава 5. Транспорт лимфоцитов в мозг
Глава 6. Иммунная система мозга и стресс
Раздел II. Иммунная система и психические расстройства
Глава 1. Иммунная система и шизофрения
Глава 2. Иммунная система у больных с аффективными рас-стройствами
Глава 3. Иммунный статус при старении и болезни Альцгей-мера
Глава 4. Иммунная система и эпилепсия
Глава 5. Иммунная система при синдроме хронической уста-лости
Раздел III. Иммуномодуляторы и иммуностимуляторы в лечении больных с пограничными психическими расстройствами
Глава 1. Общие подходы к терапии больных с пограничными психическими расстройствами
Глава 2. Влияние психофармакологических препаратов на им-мунный статус больных
Глава 3. Иммуномодулирующая терапия при психических рас-стройствах
Глава 4.Возможности иммунотерапии стрессовых и депрес-сивных растройств.
Глава 5. Клинико-иммунологическая характеристика больных с астеническими расстройствами и возможности использова-ния для их лечения иммунотропных препаратов (совместно с д.м.н. И.Н.Мороз)
5.1. Обоснование выбора больных с астеническими рас-стройствами для клинико-иммунологических исследований
5.2. Характеристика изученных больных с астеническими расстройствами и методы исследования.
5.3. Характеристика клеточного и гуморального иммуните-та у больных с различными формами астенических рас-стройств
5.4. Некоторые обобщения
Глава 6. Комплексная терапия больных с невротическими рас-стройствами с использованием иммунокорректоров миело-пидной природы (совместно с д.м.н. О.И.Гуриной и к.м.н. О.Л.Палько).
6.1. Разработка системы оценки клинико-фармакологического действия иммунокорректоров с ис-пользованием принципов доказательной медицины
6.2. Методы исследования
6.3. Изменение иммунного статуса у больных в процессе терапии
6.4. Результаты сравнительного исследования переносимо-сти традиционной психофармакотерапии, иммунотерапии и их сочетания.
6.5. Некоторые обобщения
Глава 7. Применение ликопида в комплексной терапии боль-ных с тревожными расстройствами (совместно с д.м.н. О.И.Гуриной и к.м.н. Д.Д.Новиковым).
7.1. Разработка системы исследования действия иммуномоду-ляторов у больных с тревожными расстройствами
7.2. Методы исследования
7.3. Клинические особенности обследованных больных с гене-рализованным тревожным и смешанным тревожным и депрес-сивным расстройствами
7.4. Динамика клинического состояния больных с генерализо-ванным тревожным расстройством в процессе лечения
7.5. Динамика показателей соматического состояния больных во время терапии.
7.6 Динамика иммунологических показателей
7.7 Сопоставление клинических и иммунологических показа-телей
Заключение
Список литературы
ПРЕДИСЛОВИЕ
При поиске неспецифических механизмов развития стрессовых реак-ций и невротических расстройств в последние годы все большее место начи-нают занимать клинико-иммунологические исследования. Это связано с тем, что именно нервная и иммунная системы, взаимодействуя между собой, формируют функциональный "буфер", корригирующий и приспосабливаю-щий организм к изменениям окружающей среды. Появление вторичных им-мунодефицитов является важным патогенетическим звеном в развитии со-стояния психоэмоционального перенапряжения и многих клинических форм невротических и неврозоподобных состояний. Крупные иммунологи Адо А.Д. (1994), Solomon O. (1981), Weiner H. (1991), Cooper E. (1994) и др. считают сопряженными и сопоставимыми такие процессы в нервной и иммунной сис-темах, как невротизация и аллергизация, и трактуют их как соответствующие реакции разных уровней на внешние раздражители в процессе нарушения механизмов защиты организма. Исследования иммунного статуса больных с невротическими расстройствами и в контрольных группах, проведенные в Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, подтвердили это предположение и выявили определенные закономерности, свидетельстсвующие о наличии корреляционных связей между особенностями клинического состояния больных неврозами и други-ми непсихотическими психическими расстройствами, уровнем имеющегося у них тревожного напряжения и показателями иммунного статуса. Это послу-жило основанием для целенаправленного рассмотрения в предлагаемой мо-нографии комплекса вопросов клинической иммунологии пограничных пси-хических расстройств.
Книга написана с использованием аналитического подхода к обзору данных литературы, представления и обсуждения собственных данных, по-лученных в результате исследований, выполненных в последние годы в От-делах пограничной психиатрии (руководитель - профессор Ю.А. Александровский) и биологической психиатрии (руководитель - ака-демик РАМН В.П. Чехонин) ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Ряд разделов книги написан совместно с сотрудниками, вы-полнявшими под руководством авторов соотвествующие диссертационные исследования (И.Н. Мороз - "Клинико-иммунологическая характеристи-ка больных с астеническими расстройствами и обоснование применения для их лечения иммунотропных препаратов" - на соискание ученой сте-пени доктора медицинских наук; О.Л. Палько - "Комплексная терапия больных с невротическими расстройствами с использованием имуно-корректоров миелопидной природы" и Д.Д. Новиков - "Применение им-муномодуляторов в комплексной терапии больных с тревожеными рас-стройствами" - на соискание ученой степени кандидата медицинских наук).
ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ.
Понятие о пограничных формах психических расстройств (погра-ничных состояниях), избранных в качестве "модели" изучения иммуноло-гических механизмов, наблюдаемых при развитии состояний псхической дезадаптации, в значительной мере условно. Оно вошло в разговорную речь психиатров и других врачей, в той или иной мере связанных с психи-атрией, и достаточно часто встречается на страницах научных публикаций. Главным образом это понятие используется для объединения нерезко вы-раженных нарушений, граничащих с состоянием здоровья, и отделяющих его от собственно патологических психических проявлений, сопровож-дающихся значительными отклонениями от нормы. При этом пограничные состояния в основном не являются начальными, промежуточными ("бу-ферными") фазами или стадиями основных психозов. Они представляют собой особую группу патологических проявлений, имеющих в клиниче-ском выражении свое начало, динамику и исход, зависящие от формы или вида болезненного процесса. Их определяет известная или недостаточно еще изученная патофизиологическая основа, определяемая различными этиологическими и патогенетическими факторами.
Пограничные формы психических расстройств условно объединяют-ся в одну группу болезненных нарушений на основе признаков, включаю-щих достаточно характерные проявления. Их обнаружение позволяет про-водить дифференциацию пограничных состояний как с основными "непо-граничными" патологическими проявлениями, так и с состоянием психи-ческого здоровья.
К числу наиболее общих нарушений, характерных для пограничных состояний, относятся следующие:
o Преобладание невротического уровня психопатологических проявле-ний на всем протяжении заболевания.
o Взаимосвязь собственно психических расстройств с вегетативными дисфункциями, нарушениями ночного сна и соматическими проявлениями.
o Ведущая роль психогенных факторов в возникновении и декомпенса-ции болезненных нарушений.
o Наличие в большинстве случаев "органической предиспозиции" (ми-нимальных неврологических дисфункций мозговых систем), способствую-щих развитию и декомпенсации болезненных проявлений.
o Взаимосвязь болезненных расстройств с личностно-типологическими особенностями больного.
o Сохранение больными критического отношения к своему состоянию.
Наряду с этим пограничные состояния характеризуются отсутстви-ем:
- психотической соматики, определяющей психопатологическую структуру болезненного состояния;
-прогредиентно нарастающего слабоумия;
- личностных изменений, типичных для эндогенных психических за-болеваний (шизофрения, эпилепсия и др.).
Пограничные психические нарушения могут возникать остро или развиваться постепенно, их течение может носить различный характер и ограничиваться кратковременной реакцией, относительно продолжитель-ным состоянием, хроническим течением.
При этом наиболее важным их клиническим проявлением является возникновение тревожного напряжения и реактивно спровоцированных аффективных расстройств (прежде всего депрессии), на фоне которых формируются различные невротические и соматоформные нарушения.
В зависимости от клинических особенностей в соответствие с Между-народной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), выделяется несколько вариантов тревожного расстройства. Среди них наиболее выра-женные нефиксированные тревожные нарушения описываются в рамках ге-нерализованного тревожного расстройства (F41.1) и смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2). Именно в этих случаях уровень трево-ги можно рассматривать как индикатор изменения общего состояния (Fava G.A., 1999).
При рассмотрении патогенетических механизмов пограничных пси-хических расстройств следует учитывать, что накопилось большое количе-ство информации, свидетельствующей о том, что нервная, иммунная и эн-докринная системы не являются автономными, в широком смысле этого слова, а представляют собой компоненты общей системы реагирования на внешние стимулы и раздражители, - системы адаптации. Психическая адаптация человека может быть представлена, как результат деятельности целостной самоуправляемой системы, функционирование которой опреде-ляется не просто совокупностью деятельности подсистем, а образованием, в результате взаимодействия их, новых интегративных качеств, не прису-щих подсистемам в отдельности. (Ader R. et al., 1999; Крыжановский Г.Н. 1974 -2000, Александровский Ю.А., 1976- 2004). Вероятно, одним из уни-версальных биологических механизмов, трансформирующим базу для формирования психической адаптации, является реактивность, понимае-маяя как способность организма "отвечать изменением жизнедеятельности на воздействие окружающей среды" (А.Д. Адо 1985). По мнению автора к числу общих реакций относятся невроз, стресс, шок, а также лихорадка; к местным же реакциям - прежде всего, воспаление.
В последние годы получили развитие исследования, связанные с изучением взаимодействия и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем. До недавнего времени счита-лось, что основная роль в реализации взаимодействия между нейроэндок-ринной и иммунной системами принадлежит катехоламинам, ацетилхоли-ну и глюкокортикоидным гормонам. В дальнейшем появилось достаточное количество экспериментальных данных о модулирующем влиянии на им-мунный ответ таких пептидных гормонов, как АКТГ, соматотропин, арги-нин-вазопрессин, окситоцин, тиреотропин, вещество P, вазоактивный ин-тестинальный пептид и др. Доказано, что в иммунорегуляции принимают участие эндорфины и энкефалины.
Установлено, что функция иммунной системы регулируется такими мозговыми структурами, как гипоталамус, гипофиз, миндалина, вентраль-ное поле покрышки и др., а также нейрохимическими системами мозга - дофаминергической, серотонинергической и др. На основе соответствую-щих данных возникло предположение о существовании иммунных рас-стройств, обусловленных нарушением нервной регуляции [Крыжановский Г.Н., Магаева С.М., 1998].
Ключевым звеном аппарата регуляции является гипоталамус. Он связан со всеми звеньями аппарата и дает начало сложному эфферентному пути передачи центральных нейрорегуляторных влияний на иммунокомпе-тентные клетки, которые обладают соответствующими рецепторами к ней-ро-трансмиттерам, нейропептидам, а также к гормонам эндокринных желез [Говырин Н.В., Ложкина А.Н., 1991; Шхинек Э.К., 1993].
Выявлены конкретные медиаторы, с помощью которых реализуется взаимосвязь между иммунокомпетентными и нервными клетками. Как уже упоминалось, большое значение имело открытие в мозге эндогенных мор-финоподобных соединений и рецепторов к ним. Речь идет о группе нейро-пептидов - опиоидных пептидов.
Были открыты иммуномодулирующие свойства нейропептидов, что позволило существенно дополнить представления о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На иммунокомпетентных клет-ках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам, что до-казывает их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. В то же время долго оставался неясным вопрос о меха-низмах обратной связи - от иммунной системы к нервной. Лишь в 80-е годы была обнаружена продукция ряда гормонов и опиоидных пептидов иммунокомпетентными клетками, доказана возможность действия медиа-торов иммунитета на нервные клетки [Петров P.В. и др., 1986; Михайлова А.А. и др., 1987; Hall N. et al., 1986; Smith E. et al., 1987]. Группа опиоид-ных пептидов была впервые обнаружена среди костномозговых медиато-ров - миелопептидов; в костном мозге выявлен предшественник эндор-финов - проопиомеланокортин. Опиоидные пептиды и их предшествен-ник были затем найдены и в вилочковой железе (тимусе).
Принципиально важными явились также работы по изучению нейро-тропной активности медиаторов иммунитета. Показано, что такие медиа-торы, как интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 2 (IL-2), интерферон (ИФ), тимозин, фактор некроза опухоли (ФНО) обладают способностью регули-ровать функции ЦНС.
Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодейст-вие, имеют общие для обеих систем рецепторы. Так, иммунокомпетентные клетки могут синтезировать нейропептиды и отвечать на большинство, ес-ли не на все, соединения этой группы. Клетки нейроэндокринной системы продуцируют некоторые лимфокины и монокины и отвечают на них. Структурная родственность рецепторов показана, например, для АКТГ, эндорфинов, IL-1 и IL-2.
Это позволяет считать, что указанные системы имеют и используют одинаковый набор сигнальных молекул в виде физиологически активных субстанций, таких как лимфокины и монокины для внутрисистемной и меж-системной связи. Кроме того, они обладают одинаковым спектром рецепто-ров для общих лигандов.
За последние двадцать лет значительно увеличивается объем данных, свидетельствующих о взаимосвязи между психическим состоянием и состоя-нием иммунной системы (Szentiavanyi, Filipp, 1958; Ader, 1976, 1980, 1981, 2000; Guellimin et al., 1985; Berzci, 1986; Blalock, 1992; Glaser, Kiecolt-Glaser, 1994, 2001).
Первые научные исследования этой проблемы были начаты в первой половине двадцатого века, однако до восьмидесятых годов они не получили широкого развития вследствие отсутствия необходимых технологий и мето-дов исследования и ряда других причин.
Интерес к рассматриваемой проблеме вновь возник после того, как в экспериментальных работах было замечено, что изменения стереотипов по-ведения у лабораторных животных приводит к изменению параметров им-мунной системы (Solomon G.F., Ader R., 1974, 1980, 1990; Hartung H.P., 1988; Chambers D.A., Cohen R.L., Perlman R.L. 1993; Gibertini m., 1998). В послед-ние десятилетия тема нервно-иммунных взаимодействий перестала быть ис-ключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Появи-лись новые возможности диагностики психических расстройств на основе объективных данных и кардинально новые методы оценки эффективности терапии, в том числе и психофармакотерапии. При этом особое внимание уделяется изучению взаимодействий иммунной, нервной и эндокринной сис-тем при стрессовых воздействиях (Leonard B.E, 2001; Berk L.S., Fehlten D.L., Tan. S.A. 2001), при тревожных расстройствах (Brambilla F., Bellodi L., 1999) и депрессии (Wiecker H., Werle E., 1991; Maes M., 1990, 1995, 1997, 2000; Mohr D.C., Goodkin D.E. 2001). Данные, полученные при этих исследованиях обосновывают возможность разрабатывать новые терапевтические подходы при лечении психических заболеваний.
При широком рассмотрении анализируемой проблемы некоторые ис-следователи предлагают рассматривать иммунную и нервную системы как компоненты единой системы адаптации более высокого уровня (Blalock, 1994; Ader R., 2000; Scharrer I. et al., 2001). По мнению авторов, именно эти системы формируют функциональный барьер, корригирующий и приспосаб-ливающий организм к изменениям окружающей среды. К числу основных проявлений его нарушения относятся невротические и соматоформные рас-стройтсва, протекающие с выраженными тревожными нарушениями. Они широко распространены и являются важнейшим проявлением психической дезадаптации, опосредованно связанной с изменением иммунных показате-лей и носящей неспецифический характер.
В начале семидесятых годов прошлого столетия в литературе стали появляться работы, ссылающиеся на классическое павловское объяснение иммунных реакций сахарином, хлоридом лития или поведенческими сти-мулами. (Ader R. 1991). Эти реакции, по мнению разных авторов осущест-влялись эндогенными глюкокортикоидами (Kelley K.W. et al., 1985), эндо-генными опиатами (Hsueh A.I. et al., 1994, 1995), холинэргическими меха-низмами (Calogero A.E. et al., 1989), центральным IFN-? (Solvason H.B. et al., 1993), эндогенным кортикотропин-высвобождающим фактором (Perez and Lysle, 1995), центральными ?-адренорецепторами (Luecken L.I., 1992) или центральными цитокинами.
Есть множество свидетельств тому, что центральная нервная и им-мунные системы взаимодействуют друг с другом, являясь механизмом, поддерживающим гомеостаз в организме человека. Многие исследователи считают целесообразным отойти от понимания иммунной системы как системы обособленной, а воспринимать ее как часть системы, более высо-кой по организации и выполняющей функции адаптации (Ader R; Selye; Kiecolt-Glaser&Glaser).
Исследованию иммунологических нарушений при тревожных и тре-вожно-депрессивных расстройствах посвящено достаточно большое число работ (Maes M., Biondi M., 1990; Ravikumar A. et al., 2000; Leonard B.E., 2001; Mohr D.C. et al., 2001), которые свидетельствуют о возможности существова-ния характерных признаков изменений нервно-иммунных взаимодействий.
При изучении тревожных расстройств в настоящее время установлено, что при их развитии происходит активация Т-лимфоцитов, которые являются одними из основных источников и регуляторов секреции и продукции цито-кинов. Цитокины влияют на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействия на дофаминэргические, серо-тонинэргические и ацетилхолинэргические нейротрансмиттерные системы, приводя, в конечном итоге, к модулированию эмоционального состояния, процессов памяти влияя на мотивацию поведения. В этом случае, особый ин-терес представляет анализ действий препарата, обладающего способностью модулировать иммунный ответ. Можно предположить, что если повышение активности иммунной системы является одной из причин развития тревож-ного расстройства или же механизмом его реализации, то при существовании корреляции между нормализацией иммунного ответа и редукцией клиниче-ских проявлений тревожных расстройств появляются новые возможности их терапии. В этих случаях возможно прямое воздействие на отдельные компо-ненты системы адаптации.
