Патогенетические подходы к купированию алкогольного абстинентного синдромаНазад
Патогенетические подходы к купированию алкогольного абстинентного синдрома
Купирование ААС, в широком плане, может рассматриваться как начальный этап формирования ремиссии. В связи с этим, представляется важным знание современных представлений о патогенетическом подходе к его терапии. Клинические симптомы алкоголизма формируют фасад имеющихся морфофункциональных церебральных расстройств. Поэтому, многочисленные исследования последних лет были связаны преимущественно с веществами, влияющими на мозговые нейротрансмиттерные системы.
В обзоре S.K.Guthrie (1989) отмечается наибольшая действенность бензодиазепинов, которые практически всеми современными авторами признаются средствами выбора. Однако при этом всеми исследователями отмечается главный недостаток бензодиазепиновых производных - их высокий аддиктивный потенциал, особенно у больных алкоголизмом.
В отечественной литературе последних лет получила распространение гипотеза И.П.Анохиной, согласно которой центральная роль в патогенезе алкоголизма принадлежит нарушению функций дофаминергической системы. Отмечен высокий уровень дофамина в крови больных алкоголизмом. Причем степень тяжести ААС коррелирует с уровнем концентрации дофамина в крови (И.П.Анохина, 1987). Однако, в отличие от субэметических доз апоморфина и холецистокинина, другой агонист дофаминовых рецепторов - бромокриптин в двойном слепом опыте, проведенном в 1985 году A.K.Burrought et al., оказался неэффективным в сравнении с плацебо (О.Ф.Ерышев, Т.Г.Рыбакова, 1996).
Изменения адренергической активности в период ААС послужили основанием для использования клонидина. Отмечая большую его активность в сравнении с хлордиазепоксидом, полученную в двойном слепом опыте, G.R.Baumgartner и R.C.Rowen в 1988 году даже высказали предположение, что клонидин, возможно, является лучшим фармакологическим агентом для купирования ААС. Однако, другие исследователи (D.J.Nutt, P.Glue, 1988) отметили неоднозначную реакцию на введение клонидина больным в период ААС: гипотензивный, седативный и гипотермический эффекты препарата по сравнению с контролем оказались достоверно ниже.
Несмотря на некоторые обнадеживающие экспериментальные данные по применению ингибиторов обратного захвата серотонина, полученные в 1988 году исследовательскими коллективами L.A.Crupp и T.K.Li, практическое применение серотонин-позитивных препаратов (трициклические антидепрессанты, триптофан) к ожидаемым результатам не привело.
Понимание нейрохимической природы ААС обусловливает поиск возможностей для восстановления нейротрансмиттерного баланса. Одним из путей достижения этой цели может быть использование смеси аминокислот. Так, например, достаточно обнадеживающими были расценены результаты применения препарата SAAVE, содержащего аминокислотные составляющие моноаминов и нейропептидов (П.Д.Шабанов, 1999).
Наличие общих механизмов предрасположенности к стрессу и алкоголизму, идет ли речь о соотношении активности моноаминергических систем мозга или существовании единого нейропептидного звена, обусловливает рекомендацию при терапии и алкоголизма и ААС соединений, обладающих стресспротективной активностью. К этой группе средств, наряду с бензодиазепиновыми производными, относятся непрямые ГАМК-ергические препараты (финлепсин, баклофен, конвулекс), атипичные транквилизаторы (фенибут). Однако, результаты применения этих препаратов, полученные различными авторами, не всегда однозначны, что требует проведения дополнительных исследований.
Особый интерес вызывает поиск средств для купирования ААС, связанный с изучением возможной роли кинуренина в развитии этого состояния. Кинуренин - основной по количеству продукт (90-95%) метаболической деградации триптофана. Установлено, что гормональная индукция триптофанпирролазы в период ААС приводит к повышеному образованию кинуренина и значительному ослаблению двух других, естественных путей превращения триптофана - серотонинового и триптаминового (И.В.Рыжов, 1988). Кинуренин и его производные функционально связаны с возбуждающими (глутаминовой, аспарагиновой) и тормозящими (ГАМК, глицином, таурином) аминокислотами. В силу своей нейротропной активности они участвуют в генезе ААС (И.П.Лапин, 1985; I.P.Lapin, 1981; 1983). Самое непосредственное участие в этом процессе принимают, по-видимому, прежде всего возбуждающие кинуренины: L-кинуренин и хинолиновая кислота. Между концентрацией L-кинуренина в плазме крови и тяжестью ААС установлена достоверная корреляция (Г.Г.Цхомелидзе, 1992). Возбуждающие кинуренины тормозят активность глутаматдекарбоксилазы в большей мере, чем ГАМК-трансаминазы и тем самым уменьшают скорость обновления ГАМК (И.П.Лапин с соавт., 1981). Выявлена возможность связи кинуренинов с бензодиазепиновыми рецепторами. При этом L-кинуренин и хинолиновая кислота приводят к эффектам, противоположным действию диазепама, выявляя свойства обратных агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Несколько ранее предполагалось, что их действие могло быть опосредовано в основном за счет блокировки или снижения функциональной активности бензодиазепиновых рецепторов (И.П.Лапин, 1983; 1984; И.В.Рыжов, 1985), а также - путем прямого влияния на ГАМК-рецепторы (И.П.Лапин, 1978). В пределах системы кинуренинов найдены и антагонисты их возбуждающих представителей: кинуреновая, ксантуреновая, пиколиновая, никотиновая кислоты и никотинамид. Это эндогенные антиконвульсанты. Они также являются эндогенными лигандами бензодиазепиновых рецепторов. В системе кинуренинов регуляция осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. Наряду с этим установлено, что производные пурина (гипоксантин, инозин), будучи также эндогенными лигандами бензодиазепиновых рецепторов, являются антагонистами кинуренинов. Экспериментальным путем установлено, что никотинамид и инозин (рибоксин) повышают обмен эндогенной ГАМК (А.А.Шандра, Г.Н.Крыжановский, 1984) и поэтому обладают противоалкогольным действием (И.П.Лапин, 1985). Литературные данные по купированию ААС этими препаратами пока малочисленны и в основном носят экспериментальный характер, как и обнадеживающие результаты экспериментального применения других лекарственных средств, целенаправленно влияющих на обмен кинуренина (аспирин, аллопуринол, оксибутал) (Г.Г.Цхомелидзе, 1992).
Исследованиями последних лет показано, что этанол и продукты его метаболизма влияют на синтез опиоидных пептидов. Гиперпродукция ацетальдегида - основного метаболита этанола, концентрация которого в период ААС особенно возрастает, приводит и к подавлению синтеза и к уменьшению высвобождения эндогенных опиатов (S.Khalami et al, 1990). Параллельно этому дефициту происходит повышенное образование продуктов конденсации ацетальдегида с метаболитами четырех главных нейроаминергических систем (серотониновой, дофаминовой, ГАМК, опиоидной). Это тетрагидроизохинолины, тетрогидропапаверолины, тетрагидрометил-р-карболины. Являясь ложными агонистами катехоламиновых, бензодиазепиновых, опиатных и других рецепторов, эти соединения провоцируют симптоматику ААС (K.Blum, M.C.Trachtenberg, 1988). Появилось предположение, что стимулируемое ими потребление этанола является фактом компенсации возникшего опиоидного дефицита. Установлено, что по мере усиления взаимодействия полноценных опиатов с рецепторами чувство внутреннего комфорта увеличивается. С этим согласуются феномены редукции ААС при введении извне опиоидных нейропептидов или некоторых ингибиторов их протеолитического распада (П.Д.Шабанов, О.Ю.Штакельберг, 2000). Однако, применительно к человеку имеются лишь единичные случаи исследования, на основании которых в настоящее время делать практические выводы еще рано. Обращает на себя внимание и отсутствие как в США, так и в целом ряде европейских стран сходных мнений о применении антагонистов опиатов при лечении алкоголизма (T.Wetterling, C.Veltrup, 1997). Литературных данных об их использовании при купировании ААС пока вообще не найдено. Вместе с тем, еще в 1986 году, в эксперименте на лабораторных животных было отмечено, что антагонисты дельта-рецепторов блокируют либерализирующее действие этанола на высвобождение дофамина в полосатом теле, т.е. предотвращают угрозу дофаминового `шторма`, который в значительной мере и определяет тяжесть абстинентной симптоматики. Одновременно с этим был установлен факт уменьшения потребления этанола у предпочитающих его крыс под действием антагонистов опиатов. Кроме того, были получены результаты, подтверждающие способность налоксона и антаксона не только уменьшать у лабораторных животных частоту введения этанола, но и снижать возможность физической зависимости от него (H.L.Altshuler et al., 1980; R.D.Myers, E.C.Chrichter, 1982; S.M.Siviy et al, 1982). Таким образом, можно сделать предположение о наличии противоалкогольного действия не только у агонистов, но и антагонистов опиатных рецепторов. По мнению P.Batel. (1997) антагонисты опиоидов смогут подтвердить свою эффективность на более долгий срок уже в ближайшем будущем.
В свете имеющихся представлений и алкоголизм и ААС должны рассматриваться в качестве специфической прогредиентной формы молекулярной патологии, в основе которой лежат спровоцированные хроническим потреблением алкоголя патологические изменения со стороны всех нейро-медиаторных и модуляторных систем. Профилактика и коррекция этих нарушений должны осуществляться прежде всего в соответствии с уже установленными закономерностями регуляциями метаболизма. Вопрос - каким образом, используя лекарственные препараты и естественные метаболиты, можно скорректировать или даже не допустить развитие ААС означает принципиально новый подход к профилактике и лечению не только абстинентного состояния, но и самого алкоголизма. Это требует дальнейшего изучения проблемы с привлечением данных фундаментальной биохимии, митохондрологии, кинетики ферментативного катализа и т.д., а если выразиться проще - выведения за пределы еще бытующей в наркологии недостаточной компетентности или наукообразной риторики (еще не известно, что из них вреднее).
Док. 144603 Опублик.: 04.06.02 Число обращений: 226
